El virus de la hepatitis C (VHC) porta
un genoma RNA que contiene numerosos dominios de estructura y secuencia
conservadas, que en su mayor parte no son traducidas a proteínas, y que
participan en distintos procesos del ciclo infectivo. Durante las primeras
etapas de la infección se produce la síntesis de las proteínas virales,
iniciada por una región del RNA muy conservada llamada IRES (internal
ribosome entry site) localizada en el extremo 5’ del
genoma viral. Este proceso se sabe que está afectado por la presencia de otras
regiones del RNA adicionales situadas en el extremo 3’ del genoma. Cuando la
concentración de proteínas del virus supera un determinado umbral, el virus
está listo para iniciar la replicación a partir del extremo 3’, que culminará
con la producción de numerosas copias del RNA vírico. El éxito de esta etapa de
replicación depende a su vez de la participación del extremo 5’. Un número de
copias elevado desencadena posteriormente la dimerización del RNA viral para
permitir la encapsidación de dos copias genómicas, las cuales se liberarán al
medio extracelular como nuevos viriones infectivos. Por tanto, los distintos
dominios presentes en el genoma viral conforman una red de interacciones que
proporciona un mecanismo regulador esencial para la consecución de diversas
etapas del ciclo infectivo. Hasta ahora, los mecanismos moleculares que
promueven y controlan este sistema no son bien conocidos. En nuestro
laboratorio estudiamos cómo la estructura de los dominios funcionales puede
definir y determinar la consecución de las diferentes etapas de la infección y
la transición entre ellas. En el presente trabajo se han aplicado diferentes
metodologías bioquímicas que nos han permitido demostrar la influencia
conformacional del extremo 5’ (IRES)
sobre diferentes elementos funcionales situados en el extremo 3’ del genoma. El
plegamiento de las regiones del extremo 3’, CRE (cis-acting replicating
element) y 3’X-tail, se aprecia claramente afectado por la presencia
o ausencia del extremo 5’ (IRES). Además, el establecimiento de una interacción
entre el IRES (extremo 5’) y el CRE (del extremo 3’), previamente demostrada
por nuestro laboratorio (Romero-López and Berzal-Herranz, 2009), promueve una
transición estructural en la región 3’X-tail que es indispensable para
el proceso de dimerización. Los resultados obtenidos demuestran la existencia
de una compleja red de interacciones RNA-RNA que debe preservarse para mantener
el equilibrio que permitirá al virus propagarse de manera eficiente.
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