¿Cómo afecta el tratamiento con interferón al virus de la hepatitis c en cultivo?

En este trabajo el virus de la hepatitis C (VHC) ha sido sometido a pases seriados en cultivos celulares utilizando células de hepatoma humano en ausencia y presencia de distintas dosis de interferón-α (IFN-α). La exposición a concentraciones crecientes de IFN-α (desde 0.25 hasta 10 IU/ml) permitió la supervivencia viral en presencia de IFN-α hasta el pase 100. La adquisición de resistencia se manifestó en el aumento de progenie y de expresión de proteínas virales en presencia de IFN-α cuando se compara el virus pasado en presencia o ausencia de IFN-α con el virus inicial. Además, ensayos de competición mostraron una mayor capacidad replicativa de los virus resistentes respecto al virus no adaptado, en presencia de IFN-α. Se han identificado sustituciones de aminoácido en todas las proteínas (excepto NS4A). Los resultados sugieren que múltiples vías independientes pueden conducir a la selección de VHC resistentes a IFN-α. Ello explicaría que no se hayan obtenido resultados consistentes sobre las bases moleculares de la posible resistencia de VHC a IFN-α en pacientes sometidos a este tratamiento.

Una característica común a todas las poblaciones seleccionadas es su capacidad de inhibir la síntesis de proteínas celulares, y esta característica se acentúa en poblaciones resistentes a IFN-α y en determinaciones realizadas en presencia de IFN-α. Mediante ensayos de marcaje de proteínas y de western blot con anticuerpos específicos, esta inhibición se ha relacionado con un aumento de la fosforilación de la proteína quinasa R (PKR) y del factor de iniciación de la traducción eIF2α, aunque no podemos descartar que  estén implicados otros mecanismos. Las poblaciones resistentes a IFN-α muestran una menor sensibilidad a la combinación de IFN-α más ribavirina. Los resultados indican que el sistema de replicación del VHC completo permite estudiar la dinámica de cuasiespecies en presencia de agentes antivirales y caracterizar mutaciones de resistencia. En particular, la disponibilidad de mutantes de VHC resistentes a IFN-α permitirá comparar la respuesta de virus con distintos grados de resistencia a IFN-α cuando se enfrentan a drogas de nueva generación.

Perales C, Beach NM, Gallego I, Soria ME, Quer J, Esteban JI, Rice C, Domingo E, Sheldon J. (2013) Response of hepatitis C virus to long-term passage in the presence of alpha interferon: multiple mutations and a common phenotype. J Virol. 2013 87(13):7593-607.